凭借智慧和真诚打动他人的天赋，埃内亚·皮科洛米尼几乎毫不费力地从卑微身份登上权力巅峰。作为失宠的锡耶纳贵族长子，他在家族田地劳作中长大。他曾经跟着一名友善的牧师识字。在进入锡耶纳大学后，他花费大量的时间饮酒，而不是学习典籍。他承认自己容易受到他人影响：当圣贝尔纳迪诺布道时，皮科洛米尼放弃了堕落的生活。但当这位修士离开后，他立即故态复萌。1432年一位前往巴塞尔参会的主教途经此处，还在学习法律的皮科洛米尼迷上了这位主教，于是当即放弃了法律学习，成了一名教会秘书。
在他的第一位资助人钱财耗尽后，皮科洛米尼在巴塞尔不断改投门第，每一位新的赞助人都比前一位声望更高。他被派往法兰西和德国执行外交任务，同时秘密前往苏格兰，试图说服苏格兰国王入侵英格兰，但是没有成功。因为牧师要求宣誓独身，所以他放弃了牧师的职位。他逐步参与到德国高教会派的政治之中。后来皮科洛米尼成为德国国王腓特烈三世的朝臣和秘书。因为写作了大量的诗歌、剧作、讽刺诗，以及情色、浪漫和薄伽丘式小说，他于1442年被授予“宫廷桂冠诗人”的称号。