薛安都年轻时以骁勇著称，精通骑射，经常结交游侠，哥哥们常担心为此引来祸事。薛安都便与兄长分家，另寻住处，家中财物分毫不取，与他有交情之人都争相馈赠。后来，薛安都帮助北魏秦州刺史北贺汨平定胡人白龙子，被北魏封为雍秦二州都统，总管二州事务。
公元444年，北魏太武帝拓跋焘被柔然击败。薛安都与族人薛永宗趁机起兵，袭取弘农。公元445年，北地人盖吴起兵叛乱，薛安都便与他联合。不久，拓跋焘亲自率军平定薛永宗，诛灭其族，又进击盖吴。薛安都知道两军兵力悬殊，便丢弃弘农，南下投奔刘宋。公元446年，薛安都到建康面见宋文帝刘义隆，请求返回北方招集义兵。宋文帝同意了他的请求，并赐他锦缎一百匹、杂缯三百匹。但是，薛安都回到弘农后，发现北魏已经增加防卫，城池难以攻破，而且盖吴起义也已被平定，于是退回上洛。不久，武陵王刘骏任命他为扬武将军、北弘农（今河南陕县）太守。后来，北魏逐渐强盛，薛安都便返回襄阳。元嘉二十七年，宋文帝发动北伐，薛安都被任命为建武将军，与柳元景、庞法起、曾方平（宋书作鲁方平）等出兵关陕。不久，庞法起等人攻破卢氏，又夺取弘农，生擒太守李初古拔。随即，薛安都留守弘农，庞法起则进兵潼关。同年十一月，薛安都与庞法起会合，围攻陕城。当时，北魏洛州刺史张是连提率兵救援，薛安都在城南与魏军交战。魏军派突骑出击，宋军抵挡不住。薛安都大怒，摘下头盔，解开盔甲，只穿一件两当衫，怒目横矛，单马冲阵，如此冲杀四次，杀敌无数。这时，鲁元保也率军赶到，魏军方才退兵。柳元景又派柳元怙率兵前来，因为天色已晚，魏军毫无察觉。次日，薛安都又在城西南列阵。曾方平对薛安都道：“如今前有劲敌，后有坚城，这是我们死战的时候了。你若不进军，我就杀了你；我若不进军，你就杀了我。”薛安都道：“你说的没错。”于是与魏军交战。这时，柳元怙也率军从南门杀出，鼓噪前行，魏军大惊。此战，薛安都奋勇出击，从早上一直战到太阳偏西，鲜血把肘部都凝固住了，所用长矛也折断了，终于击溃魏军，斩杀张是连提。不久，宋军攻克陕城。这时，宋文帝因王玄谟兵败，魏军逼近长江，便命柳元景回军。柳元景命薛安都断后，率军返回襄阳。不久，薛安都被任命为后军行参军。
453年，皇太子刘劭弑父篡位，武陵王刘骏起兵讨伐刘劭。薛安都被任命为参军事、宁朔将军，率领马军，与柳元景一同出兵。薛安都抵达朱雀航后，怒骂贼将皇甫安民道：“逆贼刘劭弑杀君父，你们还要侍候他？”不久，刘骏在新亭即位，是为宋孝武帝，任命薛安都为右军将军。五月，薛安都率部攻入南掖门，与臧质在太极殿会合，一同生擒刘劭，因功被封为南乡县男。后来，薛安都因严正刚直被免除官职。公元454年，薛安都被任命为左军将军。二月，豫州刺史鲁爽、荆州刺史刘义宣、江州刺史臧质一同起兵造反。薛安都与冗从仆射胡子反、龙骧将军宗越戍守历阳，鲁爽则派部将郑德玄戍守大岘。郑德玄的先锋杨胡、司马梁严先后被宋军击败，因此不敢进兵。不久，薛安都留下三百人守卫历阳，自己渡江返回采石矶，被任命为辅国将军、竟陵内史。四月，鲁爽命弟弟鲁瑜屯兵小岘，自己则驻守大岘。薛安都再次渡江，与历阳太守张幼绪一起讨伐鲁爽。这时，臧质久不进军，孝武帝便命沈庆之渡江统率三军。鲁爽见粮草不足，便率军撤退，自己亲自断后，沈庆之则命薛安都率轻兵追击。不久，薛安都在小岘追上鲁爽，部将谭金首先进攻，却难以破阵。薛安都望见鲁爽，策马大呼，提矛直刺。鲁爽此时正“饮酒过醉”，被薛安都刺于马下，又被范双斩首。鲁爽当世骁将，熟习战阵，世间的人都称鲁爽为万人敌。而薛安都却单骑直入，斩鲁爽而回。。薛安都因此进爵为侯，增食邑五百户。当时，王玄谟在梁山抵抗南郡王刘义宣、臧质，薛安都便率骑军协助，命部将吕兴寿袭击叛军芜湖营寨，杀敌甚众。刘义宣派刘湛之和臧质攻打王玄谟，王玄谟命诸军反击，又命薛安都率骑兵从叛军右阵突入。谭金三次冲入敌阵，趁机命骑兵突击，众将随后踏进。这时，叛军骑军从芜湖出发，想来会战，但见薛安都兵势庞大，便藏在山后不敢过来。薛安都又击破叛军东南阵脚，大败叛军，刘湛之战死。战后，薛安都被封为太子左卫率。公元457年，魏军攻打无盐，东平太守刘胡出战不利。孝武帝命薛安都率领马军与东阳太守沈法系率领的水军一同前往彭城，接受徐州刺史申坦指挥。临行前，孝武帝告诫二将道：“敌军如果可以赶上，便可尽力消灭他们。如果敌军逃走，可以渡过黄河耀威而回。”等到二将到达彭城，魏军已经退走，申坦便回军讨伐任城荆榛群盗。但是，薛安都在行动时，引起群盗警觉，使得群盗逃散。而当时正逢天旱，人马尽皆疲惫，难以追击，因此无功而回。薛安都、沈法系都被罢免官职，以白衣身份兼领原职。公元458年，薛安都官复原职，改封武昌县侯，又加领散骑常侍。公元463年，薛安都又加征虏将军。而这时，他担任太子左卫率已经十年。大明八年，孝武帝驾崩，太子刘子业继位，是为前废帝。薛安都改任右卫将军，加给事中。景和元年，薛安都出任使持节、前将军、兖州刺史。不久，又改任平北将军、徐州刺史。同年十二月，宋明帝即位，进封薛安都为安北将军，赐鼓吹一部。薛安都不接受任命，起兵响应晋安王刘子勋，并通知从子左将军薛索儿、右卫将军柳光世。公元466年，薛索儿、柳光世携带薛安都的家眷逃出京城，青州刺史沈文秀、冀州刺史崔道固分别派刘弥之、傅灵越率兵响应薛安都，一同拥立刘子勋为帝。当时，济阴太守申阐在睢陵响应朝廷，薛索儿率傅灵越等前去讨伐，薛安都又命裴祖隆驻守下邳。刘弥之到下邳后，改而响应朝廷，袭击裴祖隆。薛索儿听闻刘弥之倒戈，舍弃睢陵奔赴下邳，擒杀刘弥之。当时，明帝任命申令孙为徐州刺史，以代替薛安都。但是申令孙到淮阳后，却投降薛索儿。薛索儿命申令孙劝降申阐，又把二人杀死，然后率军渡过淮河，并掠夺百姓以补充军粮。明帝派萧道成率张永、垣山宝等将北伐彭城。同年五月，萧道成等驻军平原，击败薛索儿，又命赵昙之、吕湛之进击。薛索儿所部溃散，逃奔乐平县，被申令孙的儿子申孝叔斩首。薛安都的儿子薛道智、大将范双逃到合肥，向南汝阴太守裴季请降。同年九月，刘子勋之乱被平定，薛安都派毕众爱、王焕到建康向明帝投诚，上表道：“臣在上国苟且偷生，深受孝武皇帝厚恩，常想报答，因此在刘子勋起事时，响应于他。如今天命归于陛下，我愿率领部队，绑缚自己，等待陛下的惩罚。我以前的罪行，完全由陛下任意处理。”同时，薛安都又命驻守下邳的柳光世投降。宋明帝见叛乱已经平定，便想在淮北炫耀军威，不顾蔡兴宗、萧道成的劝谏，命张永、沈攸之率领重兵前去迎接薛安都。薛安都认为自己已经归顺，而皇帝派重兵前来是要追究自己的罪行，便遣使者联系北魏，请求援兵。北魏献文帝拓跋弘见薛安都求援，召集群臣商议。群臣都认为：“昔日世祖皇帝常有灭亡宋国的想法，所以亲自率兵南征。如今宋国内乱，薛安都遣使求降，这是千载难逢的好机会，我们应该接受。”这时，薛安都又以儿子薛道次为质子，再次请求援兵。拓跋弘便派博陵公尉元，城阳公孔伯恭率兵援救，同时任命薛安都为使持节、散骑常侍、镇南大将军、徐州刺史、河东公。十二月，尉元抵达彭城，张永被迫退兵。这时，薛安都又后悔投降，密谋叛变。公元468年，薛安都到平城朝见献文帝，被待以上客之礼，又获赐宅邸，兄弟子侄尽皆封侯，门生故吏全部录用。次年，薛安都病逝，时年六十岁，追赠假黄钺、秦州刺史、河东王，谥号康。
公元444年，北魏太武帝拓跋焘被柔然击败。薛安都与族人薛永宗趁机起兵，袭取弘农。公元445年，北地人盖吴起兵叛乱，薛安都便与他联合。不久，拓跋焘亲自率军平定薛永宗，诛灭其族，又进击盖吴。薛安都知道两军兵力悬殊，便丢弃弘农，南下投奔刘宋。公元446年，薛安都到建康面见宋文帝刘义隆，请求返回北方招集义兵。宋文帝同意了他的请求，并赐他锦缎一百匹、杂缯三百匹。但是，薛安都回到弘农后，发现北魏已经增加防卫，城池难以攻破，而且盖吴起义也已被平定，于是退回上洛。不久，武陵王刘骏任命他为扬武将军、北弘农（今河南陕县）太守。后来，北魏逐渐强盛，薛安都便返回襄阳。元嘉二十七年，宋文帝发动北伐，薛安都被任命为建武将军，与柳元景、庞法起、曾方平（宋书作鲁方平）等出兵关陕。不久，庞法起等人攻破卢氏，又夺取弘农，生擒太守李初古拔。随即，薛安都留守弘农，庞法起则进兵潼关。同年十一月，薛安都与庞法起会合，围攻陕城。当时，北魏洛州刺史张是连提率兵救援，薛安都在城南与魏军交战。魏军派突骑出击，宋军抵挡不住。薛安都大怒，摘下头盔，解开盔甲，只穿一件两当衫，怒目横矛，单马冲阵，如此冲杀四次，杀敌无数。这时，鲁元保也率军赶到，魏军方才退兵。柳元景又派柳元怙率兵前来，因为天色已晚，魏军毫无察觉。次日，薛安都又在城西南列阵。曾方平对薛安都道：“如今前有劲敌，后有坚城，这是我们死战的时候了。你若不进军，我就杀了你；我若不进军，你就杀了我。”薛安都道：“你说的没错。”于是与魏军交战。这时，柳元怙也率军从南门杀出，鼓噪前行，魏军大惊。此战，薛安都奋勇出击，从早上一直战到太阳偏西，鲜血把肘部都凝固住了，所用长矛也折断了，终于击溃魏军，斩杀张是连提。不久，宋军攻克陕城。这时，宋文帝因王玄谟兵败，魏军逼近长江，便命柳元景回军。柳元景命薛安都断后，率军返回襄阳。不久，薛安都被任命为后军行参军。
453年，皇太子刘劭弑父篡位，武陵王刘骏起兵讨伐刘劭。薛安都被任命为参军事、宁朔将军，率领马军，与柳元景一同出兵。薛安都抵达朱雀航后，怒骂贼将皇甫安民道：“逆贼刘劭弑杀君父，你们还要侍候他？”不久，刘骏在新亭即位，是为宋孝武帝，任命薛安都为右军将军。五月，薛安都率部攻入南掖门，与臧质在太极殿会合，一同生擒刘劭，因功被封为南乡县男。后来，薛安都因严正刚直被免除官职。公元454年，薛安都被任命为左军将军。二月，豫州刺史鲁爽、荆州刺史刘义宣、江州刺史臧质一同起兵造反。薛安都与冗从仆射胡子反、龙骧将军宗越戍守历阳，鲁爽则派部将郑德玄戍守大岘。郑德玄的先锋杨胡、司马梁严先后被宋军击败，因此不敢进兵。不久，薛安都留下三百人守卫历阳，自己渡江返回采石矶，被任命为辅国将军、竟陵内史。四月，鲁爽命弟弟鲁瑜屯兵小岘，自己则驻守大岘。薛安都再次渡江，与历阳太守张幼绪一起讨伐鲁爽。这时，臧质久不进军，孝武帝便命沈庆之渡江统率三军。鲁爽见粮草不足，便率军撤退，自己亲自断后，沈庆之则命薛安都率轻兵追击。不久，薛安都在小岘追上鲁爽，部将谭金首先进攻，却难以破阵。薛安都望见鲁爽，策马大呼，提矛直刺。鲁爽此时正“饮酒过醉”，被薛安都刺于马下，又被范双斩首。鲁爽当世骁将，熟习战阵，世间的人都称鲁爽为万人敌。而薛安都却单骑直入，斩鲁爽而回。。薛安都因此进爵为侯，增食邑五百户。当时，王玄谟在梁山抵抗南郡王刘义宣、臧质，薛安都便率骑军协助，命部将吕兴寿袭击叛军芜湖营寨，杀敌甚众。刘义宣派刘湛之和臧质攻打王玄谟，王玄谟命诸军反击，又命薛安都率骑兵从叛军右阵突入。谭金三次冲入敌阵，趁机命骑兵突击，众将随后踏进。这时，叛军骑军从芜湖出发，想来会战，但见薛安都兵势庞大，便藏在山后不敢过来。薛安都又击破叛军东南阵脚，大败叛军，刘湛之战死。战后，薛安都被封为太子左卫率。公元457年，魏军攻打无盐，东平太守刘胡出战不利。孝武帝命薛安都率领马军与东阳太守沈法系率领的水军一同前往彭城，接受徐州刺史申坦指挥。临行前，孝武帝告诫二将道：“敌军如果可以赶上，便可尽力消灭他们。如果敌军逃走，可以渡过黄河耀威而回。”等到二将到达彭城，魏军已经退走，申坦便回军讨伐任城荆榛群盗。但是，薛安都在行动时，引起群盗警觉，使得群盗逃散。而当时正逢天旱，人马尽皆疲惫，难以追击，因此无功而回。薛安都、沈法系都被罢免官职，以白衣身份兼领原职。公元458年，薛安都官复原职，改封武昌县侯，又加领散骑常侍。公元463年，薛安都又加征虏将军。而这时，他担任太子左卫率已经十年。大明八年，孝武帝驾崩，太子刘子业继位，是为前废帝。薛安都改任右卫将军，加给事中。景和元年，薛安都出任使持节、前将军、兖州刺史。不久，又改任平北将军、徐州刺史。同年十二月，宋明帝即位，进封薛安都为安北将军，赐鼓吹一部。薛安都不接受任命，起兵响应晋安王刘子勋，并通知从子左将军薛索儿、右卫将军柳光世。公元466年，薛索儿、柳光世携带薛安都的家眷逃出京城，青州刺史沈文秀、冀州刺史崔道固分别派刘弥之、傅灵越率兵响应薛安都，一同拥立刘子勋为帝。当时，济阴太守申阐在睢陵响应朝廷，薛索儿率傅灵越等前去讨伐，薛安都又命裴祖隆驻守下邳。刘弥之到下邳后，改而响应朝廷，袭击裴祖隆。薛索儿听闻刘弥之倒戈，舍弃睢陵奔赴下邳，擒杀刘弥之。当时，明帝任命申令孙为徐州刺史，以代替薛安都。但是申令孙到淮阳后，却投降薛索儿。薛索儿命申令孙劝降申阐，又把二人杀死，然后率军渡过淮河，并掠夺百姓以补充军粮。明帝派萧道成率张永、垣山宝等将北伐彭城。同年五月，萧道成等驻军平原，击败薛索儿，又命赵昙之、吕湛之进击。薛索儿所部溃散，逃奔乐平县，被申令孙的儿子申孝叔斩首。薛安都的儿子薛道智、大将范双逃到合肥，向南汝阴太守裴季请降。同年九月，刘子勋之乱被平定，薛安都派毕众爱、王焕到建康向明帝投诚，上表道：“臣在上国苟且偷生，深受孝武皇帝厚恩，常想报答，因此在刘子勋起事时，响应于他。如今天命归于陛下，我愿率领部队，绑缚自己，等待陛下的惩罚。我以前的罪行，完全由陛下任意处理。”同时，薛安都又命驻守下邳的柳光世投降。宋明帝见叛乱已经平定，便想在淮北炫耀军威，不顾蔡兴宗、萧道成的劝谏，命张永、沈攸之率领重兵前去迎接薛安都。薛安都认为自己已经归顺，而皇帝派重兵前来是要追究自己的罪行，便遣使者联系北魏，请求援兵。北魏献文帝拓跋弘见薛安都求援，召集群臣商议。群臣都认为：“昔日世祖皇帝常有灭亡宋国的想法，所以亲自率兵南征。如今宋国内乱，薛安都遣使求降，这是千载难逢的好机会，我们应该接受。”这时，薛安都又以儿子薛道次为质子，再次请求援兵。拓跋弘便派博陵公尉元，城阳公孔伯恭率兵援救，同时任命薛安都为使持节、散骑常侍、镇南大将军、徐州刺史、河东公。十二月，尉元抵达彭城，张永被迫退兵。这时，薛安都又后悔投降，密谋叛变。公元468年，薛安都到平城朝见献文帝，被待以上客之礼，又获赐宅邸，兄弟子侄尽皆封侯，门生故吏全部录用。次年，薛安都病逝，时年六十岁，追赠假黄钺、秦州刺史、河东王，谥号康。
